北京青春痘医院好 http://pf.39.net/xwdt/210627/9113231.html作者：李存雅1，付淑娟2，李芸2，钟治贤3
王治英4，钟薏2*
（１.上海中医药大学，上海；2.上海中医药大学附属医院肿瘤科，上海；3.昆明医科大学附属第二临床医学院，云南昆明；4.天津中医药大学中医学院，天津）
李存雅硕士研究生
上海中医药大学附属医院
肿瘤科
摘要
中医药在肿瘤临床治疗中发挥着不可或缺的作用，尤其在综合辅助治疗时，可以显著减轻放射治疗、化学药物治疗、靶向治疗、免疫治疗等产生的不良反应，集治、养于一体，扶正祛邪；同时调控肠道菌群及其代谢产物，增加有益菌，减少有害菌，修复肠道微环境，以及调节胆汁酸代谢和免疫因子表达，发挥免疫应答，进而改善肝再生微环境以抑制肝癌的发生发展进程。本文将对中医药调节肠道菌群及其代谢产物在肝癌发生发展中的免疫机制的研究进展进行综述。
关键词：肝癌；中医药；肠道菌群；胆汁酸；免疫机制
原发性肝癌包括肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）、肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）以及混合型肝癌等。其中，HCC占85%~90%，是全球第六大常见癌症和第四大癌症死亡原因[1]，在高收入国家5年生存率最大估计为18%，对全民健康造成相当程度的威胁。其发病进展多由乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）发展为肝硬化再到HCC，或由酒精性肝硬化直接导致[2]。目前，根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南版》，肝癌的治疗方法有肝脏切除、肝移植、局部消融、经导管动脉栓塞化疗、放射治疗、免疫治疗、姑息系统治疗[3]，以及《原发性肝癌诊疗规范（年版）》中提出的中医药内治法和外治法。由于HCC的隐匿性和高转移性，HCC患者的预后极差[4]。近年来，中医药在肿瘤临床治疗中发挥的作用不容小觑，尤其是对放射治疗、化学药物治疗、靶向治疗、免疫治疗等产生的不良反应的改善效果明显[5]，扶助人体正气，增强机体免疫力[6]，同时也可调控肠道菌群及其代谢产物，达到一定的治疗效果[7]。HCC发病机制呈现多样化特点，随着肝脏胆汁酸（bileacid，BA）的代谢稳态破坏、BA*性水平的增加，HCC的发病率升高[8]，而BA和肠道菌群之间存在着相互影响、密不可分的关系[9]。本文将对中医药调节肠道菌群及其代谢产物在肝癌发生发展中的免疫机制的研究进展进行综述。
1肠道菌群及其代谢产物与免疫系统的交互作用肠道与外部环境相连接，含有极其丰富的微生物。这些微生物在细菌门水平有厚壁门、放线菌门、拟杆菌门、变形杆菌门等，在属水平有梭状芽孢杆菌属、双歧杆菌属、乳酸杆菌属、拟杆菌属、克雷伯菌等[10]，它们会产生无数的代谢物，以及激素和多肽，其中具有免疫调节特性最知名的肠道菌群相关代谢物是短链脂肪酸（short-chainfattyacids，SCFAs），包括丙酸盐、丁酸盐和乙酸盐[11]。肠道菌群及其代谢产物可以促进免疫系统和神经系统的成熟，发挥其正常的功能[12]，肠道菌群及其代谢产物所组成的肠道微环境对肠道的免疫功能有重要影响，同时，某些免疫性疾病也会调节和影响肠道菌群的组成，肠道菌群和免疫系统之间持续不断地相互作用[13]。肠道微环境是维持免疫系统稳态的基础，也是癌症发生和发展的关键。菌群在胃肠道的致癌过程中既参与免疫调节也，参与分子机制调节，这种调节作用不仅发生在肠道，而且在肝脏和胰腺等非肠道微生物“定居”的器官中也是如此[14]。例如，当肠道菌群过度生长时，改变肠道通透性，会促进细菌和*素转移到胰腺，加重胰腺炎症，导致进一步的损伤、纤维化，甚至坏死[15]；肠道菌群通过调节Toll样受体4（Toll-likereceptors4，TLR4）/核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）信号通路对脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的急性肺损伤具有免疫保护作用[16]；肠道菌群代谢异常会增加细胞因子和炎症介质的产生，这些代谢产物可能会进一步增加肠道和血脑屏障的通透性，显著加剧炎症反应，促进大量细菌淀粉样蛋白和LPS通过循环系统进入中枢神经系统[17]。此外，肠道菌群与程序性死亡蛋白-1（programmeddeath-1，PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（programmeddeathligand-1，PD-L1）之间也表现出相互免疫影响。PD-1治疗肠癌患者，分析其粪便微生物，结果显示在丰度上有明显的差异，在多样性上没有明显差异，这说明PD-1/PD-L1信号通路可通过调节肠道菌群代谢活动，从而促进肿瘤的免疫监视[18]。一项针对垂体腺瘤（pituitaryadenoma，PA）患者肠道菌群的研究表明，患者体内肠道菌群组成和分布不同，对免疫系统产生全身性影响，可溶性程序性死亡蛋白配体-1（solubleprogrammeddeathligand-1，sPD-L1）水平显著增高；在动物实验中，对生长激素分泌型垂体腺瘤动物的粪便移植可促进小鼠PA的生长，同时PD-L1水平增高，这可能是通过增加肿瘤中PD-L1阳性细胞的数量，从而增强肿瘤细胞对免疫应答的逃逸而实现的[19]。2肠道菌群及其代谢产物紊乱促进肝癌发生发展肝脏是营养、*素和激素的巨大来源，也是联系身体其他部分的纽带[20]。HCC的病因及发病机制受多基因、多因素的复杂影响，其中，最主要的机制是分子与信号传导通路[21]。肠道菌群及其代谢产物诱发肝癌的机制与肠道微生物失调有密切的关系。Ma等[22]的研究证明，肠道微生物通过BA-CXCL16-CXCR6轴控制肝脏自然杀伤T（naturalkillerT，NKT）细胞的聚集进而增强肝脏抗肿瘤的免疫机制。CXCL16是趋化因子受体CXCR6的唯一配体，CXCR6介导NKT细胞的存活和在细胞内的积累[23]。有实验证明，菊糖消化产生的SCFAs（特别是丁酸）能促进肝癌的发展[24]。研究发现，微生物代谢物如苯乙酸（phenylaceticacid，PAA）和微生物产物如LPS可促进肝脏脂质堆积并诱导肝细胞炎症[25]。肠道微环境稳态被破坏，肠道内的微生物更容易透过受损的肠道屏障，通过肠-肝轴及其他分子通路到达肝脏，进而促进肝脏炎症反应的发生[26]。早期肝癌患者的丁酸产生菌（瘤胃球菌、颤杆菌、梭状芽孢杆菌、Faecaliillus和Coprorics）减少，而产生LPS的细菌（克雷伯菌和嗜血杆菌）增加[27]。在动物模型中的研究表明，阻断脱氧胆酸（deoxycholicacid，DCA）的产生或减少肠道细菌可以有效地防止HCC的发生[28]。在使用二乙基亚硝胺（diethylnitrosamine，DEN）联合四氯化碳（CCl4）诱导的HCC小鼠模型中LPS通过促进肝细胞增殖而促进肿瘤生长，这表明革兰氏阴性菌在肿瘤发生中发挥了作用。另外，在饲喂高脂饮食的小鼠中，革兰氏阳性菌菌株增加，用万古霉素抑制革兰氏阳性菌可以降低2，2-二羟甲基丁酸（dimethylolbutanoicacid，DMBA）和高脂饮食诱导的肝癌的发生率。3肠道菌群与BA的相互调节BA在肝脏中由胆固醇氧化产生，在肠道中由肠道菌群代谢产生[29]，是脂质和葡萄糖代谢的调节剂[30]，促进肠道营养吸收和胆汁、胆固醇分泌，调节肝脏和其他组织的炎症。通常，人体内的BA总量保持稳定，称BA池[31]。维持BA池的稳态，可以保护肝脏、其他组织和细胞免受胆固醇和BA的腐蚀。胆盐主要通过存在于天然免疫细胞中的G蛋白偶联受体（theG-proteincoupledbileacidreceptor,TGR）和细胞内法尼醇-X受体（farnesoidXreceptor,FXR）传递信号[32]。FXR介导的BA信号转导对肝脏脂肪和碳水化合物的代谢有利。肠道微生物调节BA的合成及其生物信号活性和循环酶，同时，BA还通过调节宿主的天然抗菌防御和肠道免疫系统来塑造肠道微生物群的组成[33]，肠道微生物与BA池相互调节，参与肝脏疾病的发生发展。FXR调节肝脏初级BA的合成，肠道微生物群将初级BA转化为次级BA[34]。BA通过激活肝脏、肠道和外周组织中的BA受体来调节糖脂平衡和能量消耗[35]。肠肝循环在调节BA池大小和BA组成中起着关键作用[36]。Yamada等[37]在小鼠实验中证实肠道微生物对于BA的分解和初级BA向次级BA的转化都是必需的，并且通过该实验发现：HCC的发生是由肠道微生物产生的代谢产物（如次级BA）介导的，次级BA可能通过激活肝细胞中的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信号而促进肿瘤的发生。4中医药的免疫调节机制
4.1中医药对肠道菌群的影响中药多以汤剂的形式服用，汤药入口经消化道消化吸收、代谢，自然而然会与肠道微生物接触、发生反应，影响肠道微环境。有大量实验可以说明中药对肠道菌群的调节作用，如健脾固肠方可能通过提升肠道菌群及其代谢产物产生菌种的丰度，加速菌群*素的排泄和SCFAs生成而减轻肠癌小鼠化疗后的肠道反应[38]；*芩汤可以改变肠道菌群及其代谢产物的丰度，从而缓解葡聚糖硫酸钠（dextransulphatesodium，DSS）诱导的小鼠结肠炎模型，通过上调拟杆菌、乳酸菌等有益菌水平，降低变形菌门和螺杆菌等有害菌含量，促进肠道菌群多样性的恢复[39]；绞股蓝总皂苷能缓解高脂饮食导致的肝脏损伤，改善高脂饮食导致的肠道菌群紊乱，恢复肠道菌群多样性，通过改变菌群结构，增加SCFAs产生菌改善高脂饮食诱导的大鼠非酒精性脂肪肝[40]；在常规联合柴芍承气汤治疗重症急性胰腺炎的研究中，患者大肠埃希菌数量显著下降，乳酸菌和双歧杆菌水平明显升高，肠道菌群接近生态平衡[41]。
4.2中医药对机体免疫的影响扶正中药可通过增强免疫器官功能，促进机体非特异性免疫功能，激活单核巨噬细胞和自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞；促进T淋巴细胞增殖分化、B淋巴细胞增殖分化产生免疫球蛋白；提高树突状细胞的识别、呈递和杀伤功能，达到免疫调节的作用[42]。参芪抑瘤方联合新辅助化疗治疗可有效提高机体的免疫力，促进癌细胞凋亡，抑制肿瘤复发转移，延长生存期[43]。一项meta分析表明，斑蝥素可以显著增加外周血CD3+、CD4+T淋巴细胞及CD4+/CD8+，增加NK细胞数量，以改善HCC患者免疫功能[44]；来自*芪中的天然化合物*芪甲苷Ⅲ具有抗肿瘤的功能，通过增强转录因子T-bet的表达来增加NK细胞分泌γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ），增强机体免疫能力[45]；通过温针艾灸干预可以降低炎症因子水平，上调CD4+/CD8+与肠道双歧杆菌和乳酸菌水平，并降低结直肠癌根治性切除术后不良反应的发生率，显著提高患者免疫水平，改善临床症状[46]。
4.3中医药通过调节肠道菌群对肝癌的免疫机制中药及其有效成分通过调节肠道菌群，增强机体免疫功能，从而优化中药的抗肿瘤疗效。最近有关中医药治疗肝癌的研究表明，无论病因、肝癌分期（早或晚）、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）水平（高或低）、肝功能水平（好或差）、治疗类型，中医药使用患者均比非中医药使用患者5年死亡风险大幅降低、生存期显著延长[47]。有临床研究证明，中医正肝方可有效改善患者的肝功能，调节肠道菌群变化，提高免疫功能，治疗肝癌效果显著[48]。由地五养肝方、抗*软坚方、左归丸合方化裁而成的“补肾生髓成肝”治疗方，能够显著提高患者生存率及生存质量，允许患者与瘤共存，其可能的疗效机制之一是肠道菌群中的有益菌增多、有害菌减少，调节肠道微环境，进而改善肝再生微环境以抑制肝癌进程[49]。三物白散作用于肠道菌群，改变肠道微生物结构，调节BA的代谢，抑制FXR表达，逆转Th1/Th2漂移，发挥肝癌免疫应答的正向调节功能[50]。*芪汤具有抑制小鼠慢性胆汁淤积型肝损伤和减轻小鼠肝纤维化作用[51]，可促进BA外排转运体和代谢酶的表达，抑制BA摄取转运体表达，促进肝脏BA的外排及抑制胆汁的摄取[52]，还可抑制NF-κB炎性通路，减轻小鼠肝脏炎症反应，减轻肝细胞损伤，可增加小鼠肠道菌群多样性及丰度，调节肠道菌群组成，抑制胆汁淤积，减轻肝损伤。中药复方三味干姜散可以调节急性肝损伤小鼠肠道菌群及相关免疫细胞因子，修复损伤的肠道屏障，增加BA代谢相关蛋白的表达[53]。有研究结果揭示了中医药调节肠道微生物群治疗肝病的具体机制[54]。中草药可以通过促进梭状芽孢杆菌和菌丝的丰度来提高SCFAs水平，通过增加乳杆菌和双歧杆菌的丰度来提高BA水平，还可通过减少克雷伯菌和嗜血杆菌的数量来降低LPS和炎症因子的水平。其具体作用机制包括减轻炎性损伤和氧化应激、调节机体免疫、改善脂质代谢、保护肠道屏障和逆转肝纤维化。
5总结与展望中医药可以调节肠道菌群及其代谢产物的丰度和构成比例，肠道菌群和BA相互影响、相互调节，共同维持机体免疫微环境稳态，防止发生肝脏炎症、肝细胞受损。部分中药可通过增强免疫器官功能，促进机体非特异性免疫功能，达到免疫调节的作用。有众多中医药相关研究证实，中药复方可有效提高机体的免疫力，促进癌细胞凋亡，抑制肿瘤复发转移，延缓其生长速度。因此，中医药可以通过调节肠道菌群及其代谢产物，影响BA的分泌、转运及外排，达到改善肝脏免疫微环境、抑制肝脏肿瘤生长的目的，增强抗肿瘤的作用。
基金项目：年上海市科委科技支撑项目临床医学领域专项（）；上海市虹口区医学科研课题青年项目（虹卫-01）；上海市抗癌协会青年医生“雏鹰”计划（SACA-CY19C18）；医院科研课题（中西医18-01-01）
*通信作者：钟薏，E-mail：zhongzixian
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